Full Text

Введение Современные таргетные лекарственные препараты (ЛП) для лечения пациентов со злокачественными опухолями (ЗНО) не только увеличивают время без прогрессирования болезни, но часто повышают общую выживаемость пациентов. Многие из этих ЛП включены в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), т. е. гарантированы государством. Для назначения большинства таргетных ЛП требуется выявление той или иной мутации гена, т. е. проведение молекулярно-генетического тестирования (МГИ). До 2019 года оплата молекулярно-генетических исследований (МГИ) в системе обязательного медицинского страхования (ОМС) носила эпизодический характер. Отдельные тарифы устанавливались по узкому спектру исследований в некоторых регионах. С 2019 года финансовый и объемный нормативы на проведение МГИ включены в программу государственных гарантий (ПГГ) на оказание бесплатной медицинской помощи, однако экономическая эффективность проведения МГИ и её связь с последующим назначением таргетных ЛП неизвестна. Проведение МГИ в субъектах РФ имеет не только инфраструктурные ограничения (укомплектованные лаборатории), но и наличие высококвалифицированного медицинского персонала. Между тем в 2020 году на МГИ для диагностики ЗНО в рамках обязательного медицинского страхования было выделено более 1,8 миллиардов рублей, а в 2021 году эта сумма превысила 2 миллиарда рублей 6. Поэтому оценка эффективности проведения МГИ в субъектах Российской Федерации является актуальной задачей. Материалы и методы В ходе исследования от территориальных Фондов ОМС (ТФОМС) получена информация о фактически выполненных МГИ в 2021 году: наименование услуги, количество пациентов и количество случаев, размер тарифа, метод выполнения МГИ, код диагноза по МКБ - 10 на услугу. При этом учитывались исследования, выполненные в рамках Территориальных программ ОМС (ТПГГ) для «своих жителей» на территории страхования и вне ее, а также (справочно) объем исследований для жителей других субъектов РФ. Анализ фактического выполнения нормативов ТПГГ в части проведения МГИ позволил сравнить стоимость МГИ в субъектах и сравнить тарифы на одинаковые виды исследований. Чтобы сравнить потраченные суммы на МГИ в разных субъектах, мы пересчитали абсолютные суммы на 1 пациента с впервые выявленным злокачественным новообразованием в субъекте. От Правления Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) получена информация о фактически выполненных объёмах МГИ в 2021 году: количество пациентов, которым выполнен тот или иной метод генетического тестирования по субъектам РФ. Для соотношения средств, потраченных на МГИ и назначенных таргетных ЛП, мы выбрали те мутации, которые применяются только в одной нозологии и не встречаются при других ЗНО, а именно: ALK и EGFR при раке лёгкого, K-Ras и N-Ras при раке ободочной кишки и раке прямой кишки. Расчёт процента пациентов, которым назначены таргетные препараты для лечения рака лёгкого (РЛ) и рака прямой и ободочной кишок (КРР) производился исходя из всех пациентов с IV стадией заболевания, а также пациентов, рецидивирующих с более ранних стадий ЗНО. Результаты Количество молекулярно-генетических исследований на 10 000 застрахованных различалось между субъектами достаточно сильно, достигнув более чем 8-кратного размера (таблица 1). Уменьшилась стоимость программы МГИ в субъектах в 2022 году (таблица 2), что объясняется снижением норматива финансовых затрат ПГГ на проведение МГИ в этом году 7. Отдельного внимание заслуживает структура расходов по разным видам МГИ: тарифы на отдельные виды МГИ существенно различаются между субъектами, например МГИ для диагностики онкогематологических заболеваний. По другим видам исследованиям, напротив, прослеживается схожесть - например МГИ для определения мутаций гена BRAF, ALK и EGFR (рисунок 1). Чтобы сравнить потраченные субъектами средства на МГИ между собой, мы рассчитали сумму потраченных средств в пересчёте на 1 пациента с впервые установленным диагнозом ЗНО в данном субъекте. Разница между субъектами достигла 70-кратного уровня (таблица 3). При анализе суммы средств, потраченных на МГИ в пересчёте на количество пациентов, которым выполнялось МГИ, также обнаружена существенная разница между субъектами, достигающая более чем 8 раз (таблица 4). Проанализировав МГИ, проведённые Российским научным обществом клинической онкологии в анализируемых субъектах, мы обнаружили, что исследования мутаций в генах Ras практически не проводилось RUSSCO. Напротив, количество исследований мутаций в генах ALK и особенно EGFR достигало весьма значительных размеров, в отдельных субъектах (Нижегородская и Оренбургская области) превосходили объёмы МГИ, выполненные за счёт средств ОМС. Некоторые субъекты выполняли те или иные МГИ только за счёт RUSSCO: Республика Татарстан и Новосибирская область - ALK (таблица 5). Отдельно мы проанализировали МГИ, проведённые для диагностики КРР - Ras и рака лёгкого - EGFR и ALK. Выбор этих видов МГИ обусловлено тем, что эти виды исследований проводятся для диагностики только КРР и РЛ и не используются при других ЗНО. При колоректальном раке 6 субъектов из 10 анализируемых выполнили меньше тестов K-Ras, чем должны были с учётом тестирования всех впервые выявленных пациентов с метастатической стадией заболевания, а также рецидивами КРР у больных с I-III стадиями КРР. Причём некоторые субъекты осуществили тестирование в значительно меньшем объёме от должного, например Оренбургская область только 18%. Другие субъекты, напротив, выполнили больше должного количества тестов: Свердловская область 116%, Красноярский край 128%. Процент назначений ЛП у пациентов с выявленным «диким» типом гена K-Ras составил от 7% до 18% от реально выполненных тестов. Разброс доли пациентов, которым должны были бы назначить ЛП при условии тестирования всех пациентов, кому показано МГИ, составил от 9% в Свердловской области до 41% в Ханты-Мансийском автономном округе (рисунок 2), но в остальных субъектах оказался практически одинаковым и составил от 10% до 16%. Сравнение тарифов на исследования для выявления мутаций в генах K-Ras и N-Ras также показало существенные различия в стоимости тарифов на одинаковые по методике (почти все - ПЦР) исследования (таблица 6). Несмотря на то, что тарифы на амбулаторные услуги в системе ОМС устанавливаются в едином размере для медицинских организаций независимо от формы собственности, тарифы на МГИ в силу малого числа лабораторий, способных их выполнять, часто устанавливаются индивидуально для конкретного теста и конкретной технологии исследования. Кроме того, оборудование для выполнения МГИ часто «закрытого» типа, это отчасти объясняет разницу в тарифах между регионами на определение одной мутации одним методом исследования. Указанные обстоятельства затрудняют нормирование программ МГИ на уровне ПГГ. Анализ частоты назначения МГИ для выявления мутаций в генах ALK и EGFR у пациентов с РЛ показал, что все анализируемые субъекты провели меньше тестов, чем должны были с учётом не только впервые выявленных пациентов с метастатическим процессом, но и рецидивов у пациентов I-III стадий РЛ (рисунок 3). При этом половина субъектов совсем не проводила тестирование гена ALK за счёт средств ОМС. Мутации гена EGFR определяли все субъекты, кроме Иркутской области, однако частота выполненных тестов от должного колебалась от 3% в Новосибирской области до 57% в Свердловской (рисунок 4). Процент назначений таргетных ЛП у пациентов с выявленными (расчётно) мутациями гена ALK составил от 0% (пять субъектов) до 126% (Свердловская область) от реально выполненных тестов. Разброс доли пациентов, которым должны были бы назначить ЛП при условии тестирования всех пациентов, кому показано МГИ, составил от 0% в Татарстане до 26% в Красноярском крае (рисунок 3). Существенно больший разброс доли пациентов, у которым должны были быть выявлены мутации, обнаружен при назначении пациентам анти-EGFR лекарственных препаратов: от 59% в Оренбургской, до 207% в Нижегородской областях. Учитывая всех пациентов, которым должен был бы проведён тест на выявление мутации в гене EGFR процент назначения таргетных ЛП различался ещё больше межу субъектами: от 19% в Оренбургской области до 108% в Нижегородской (рисунок 4). Так же, как и в случае с МГИ у пациентов с КРР, определение мутаций в гене ALK, и тестирование гена EGFR обнаружили существенную разницу в стоимости тарифа между анализируемыми субъектами. Интересно, что разница в тарифах для тестирования гена ALK была выше, чем для тестирования гена EGFR. Так, в первом случае минимальный тариф был в Свердловской области - 5 089 рублей, а максимальный в ХМАО - 17 358 рублей. А во втором случае - 8 344 рублей минимальный тариф, 17 358 рублей максимальный в Красноярском крае и ХМАО, соответственно (таблица 7). Несмотря на доводы, объясняющие объективную разницу в тарифах, кратный (в 2-3 раза) разрыв в стоимости проведения исследований трудно объяснить, даже учитывая географические различия субъектов. Обсуждение Переоценить значимость МГИ у пациентов со злокачественными новообразованиями сложно. При этом важен не только факт проведения исследования, но и своевременность получения результатов лечащим врачом [1]. В результате проведённой работы обнаружен ряд проблем в области контроля за клинической обоснованностью и экономической эффективностью проведения молекулярно-генетических тестирований. Фактически выделенные государством значительные суммы на МГИ практически остаются бесконтрольными. Важно подчеркнуть, что существенные проблемы с экономической оценкой эффективности МГИ обсуждается различными экспертами уже не один год [2,3], а разработкой различных алгоритмов определения необходимого количества МГИ занимаются не только российские исследователи [4]. Оценить потребность проведения МГИ пациентам с тем или иным диагнозом ЗНО в конкретном субъекте РФ практически невозможно. Во-первых, МГИ финансируются из нескольких источников - ОМС, благотворительными проектами фармацевтических компаний, научными проектами научных обществ, например, Российского общества клинической онкологии - RUSSCO [5], самими пациентами. В 2021 году только за счёт программы RUSSCO было проведено МГИ 12304 пациентам, выполнено 15117 тестов. Во-вторых, отсутствует единый реестр МГИ, содержащий информацию по всем МГИ, проведённым жителям того или иного субъекта РФ. В-третьих, часто субъекты не выделяют отдельный тариф на то или иное МГИ, ограничиваясь общей формулировкой «молекулярно-генетическое исследование для диагностики злокачественных опухолей», ряд субъектов РФ не предполагают обязательного заполнения кода диагноза соответствующего ЗНО на услугу МГИ при формировании реестров счетов по ОМС. Тем самым, понять какое исследование провели невозможно. Разница между запланированными и фактически выполненными объемами МГИ в субъектах обусловливает существенную разницу в доступности этого вида диагностики между субъектами. Сравнить подходы к тарификации того или иного метода МГИ также непросто: далеко не всегда территориальные Фонды ОМС указывают метод того или иного исследования. Из тех МГИ, данные по которым у нас есть, разница в тарификации МГИ для определения мутации гена K-Ras между субъектами составила почти 300%. Похоже выглядит ситуация и с тарифами на МГИ для определения мутации в гене EGFR методом ПЦР - почти двукратная разница. Отчасти разница возникает из-за коэффициента дифференциации в субъектах. Структура проведённых МГИ в субъектах выглядит неоднородной: например, исследования мутаций генов ROS1, MSI, BRCA различаются достаточно сильно, в то же время частота исследований мутаций в генах Ras, BRAF, ALK и EGFR выглядит более-менее однородно. Вероятно, такая неоднородность вызвана достаточно низким назначением таргетных ЛП при мутациях в генах ROS1 и MSI. Назначение таргетных ЛП при мутациях в генах BRCA нельзя назвать незначительным. Неконсистентность в частоте назначения МГИ для выявления мутаций в этих гена обусловлена, вероятно, широкой программой МГИ общества RUSSCO: частота исследования BRCA 1/2 составила 26% от общего количества всех тестов, проведённых этим обществом в 2021 году [5]. Ещё более нелогично выглядит ситуация с назначением таргетных ЛП, требующих определение той или иной мутации в генах. Так, например, частота назначения анти-EGFR ЛП у пациентов с раком лёгкого в Нижегородской области составил 207% от всех пациентов с раком лёгкого с расчётным количеством мутаций в гене EGFR. Очевидно, что части пациентов проводили МГИ не за счёт средств ОМС или RUSSCO и часть пациентов самостоятельно оплатила МГИ. Важно подчеркнуть, что столь высокий процент назначения ЛП был получен от общего количества пациентов, которым проводили тестирование. В то же время хорошо известно, что изучение мутаций в генеEGFR - неотъемлемый этап планирования лечения пациентов с раком лёгкого [6]. Некоторые субъекты не проводили тот или иной МГИ ни за счсёт средств ОМС, ни за счёт RUSSCO, но тартетные ЛП, требующие определения той или иной мутации, в клиниках этих субъектов назначались (Иркутская область - Ras, ALK, EGFR, Челябинская и Красноярский край - ALK). Вопрос о том, как назначают тартетные ЛП в этих субъектах нуждается в отбельном исследовании. Другие субъекты полностью или почти полностью проводят те или иные МГИ за счёт некоммерческих организаций (RUSSCO): Новосибирская область ALK и EGFR, Республика Татарстан - ALK. При этом любопытно, что почти все анализируемые субъекты не использовали запланированные для МГИ средства в полном объёме. Заключение Расходы на лекарственное лечение, особенно таргетное, в стране огромные, а первый этап - диагностика, исходя из приведенных данных, непрозрачен, что ставит под сомнение эффективность расходов программы «Борьба с онкологическими заболеваниями 2019-2024 гг.». В целях обеспечения равной доступности населения субъектов РФ к диагностике онкологических заболеваний, а также эффективного расходования средств ОМС на проведение таргетной терапии, по мнению авторов, необходимо четкое описание потребности в объемах МГИ в регионах, с учетом структуры заболеваемости по нозологическим формам, стадий заболевания и установленных дифференцированных нормативов ПГГ на МГИ, исходя из указанных факторов, на уровне Российской Федерации.

About the authors

Valeriy A. Shelyakin

The Territorial Fund of Compulsory Medical Insurance of the Sverdlovsk Region

620102, Ekaterinburg, Moscovskaya str., 54, Russia

Sergey A. Linnik

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

Email: linnik2001@mail.ru
105064, Moscow, Russian Federation

Dmitry A. Tretyakov

The Territorial Fund of Compulsory Medical Insurance of the Sverdlovsk Region

620102, Ekaterinburg, Moscovskaya str., 54, Russia

Elena E. Tumenko

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

Email: tumenko@list.ru
105064, Moscow, Russian Federation

Andrey S. Khudyaev

The Territorial Fund of Compulsory Medical Insurance of the Sverdlovsk Region

620102, Ekaterinburg, Moscovskaya str., 54, Russia

References

Statistics