COGNITIVE IMPAIRMENT IN COVID-19 PATIENTS RECEIVING RESPIRATORY TREATMENT (REVIEW)

A. V Volkov; Волков А. В; M. A Kinkulkina; Кинкулькина М. А; N. N Ivanets; Иванец Н. Н; T. I Avdeeva; Авдеева Т. И; T. A Izyumina; Изюмина Т. А; Yu. G Tikhonova; Тихонова Ю. Г; M. Yu Brovko; Бровко М. Ю; S. V Moiseev; Моисеев С. В

doi:10.25742/NRIPH.2021.04.019

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ COVID-19, ПОЛУЧАВШИХ ТЕРАПИЮ РЕСПИРАТОРНОЙ ПОДДЕРЖКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Авторы: Волков А.В¹, Кинкулькина М.А¹, Иванец Н.Н¹, Авдеева Т.И¹, Изюмина Т.А¹, Тихонова Ю.Г¹, Бровко М.Ю¹, Моисеев С.В¹
Учреждения:
1. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Выпуск: № 4 (2021)
Страницы: 138-147
Раздел: Статьи
URL: http://bulleten-nriph.ru/journal/article/view/1577
DOI: https://doi.org/10.25742/NRIPH.2021.04.019
Цитировать

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Статистика

Аннотация

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 уже более 1,5 лет не снижает своей актуальности, создавая постоянную нагрузку для системы здравоохранения во всем мире. В 2020 г. в литературе появились и стали накапливаться сведения о пациентах, перенесших тяжелые формы COVID-19 и получавших терапию респираторной поддержки, у которых после выздоровления обнаруживались симптомы стойкой когнитивной патологии. Наблюдались расстройства различной тяжести - от легкой истощаемости внимания до значимого снижения памяти и ухудшения интеллектуальных функций. Мы провели обзор литературы, предлагающей объяснения развития когнитивных расстройств у данных пациентов. Включались публикациибаз данных Scopus, Web of Science, The Cochrane Library, PubMed, РИНЦ. Из нескольких возможных причин (прямое повреждение нервной системы коронавирусом; острая цереброваскулярная патология, связанная с повреждением сосудов цитокинами и развитием синдрома диссеминированной внутрисосудистой свертываемости) наиболее убедительно обосновано влияние гипоксии мозга, вызванной комплексом взаимно отягощающих факторов. Основные из них: вирусная пневмония с дыхательной недостаточностью, пожилой возраст изучаемого контингента с сочетанными сомато-неврологическими заболеваниями, длительная искусственная вентиляция легких с применением седативных лекарственных препаратов. На основе результатов обзора предложены профилактические меры, направленные на противодействие обнаруженным факторам риска.

Ключевые слова

искусственная вентиляция легких, острая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, неврологические симптомы COVID-19, психиатрические симптомы COVID-19.

Полный текст

Новая коронавирусная инфекция COVID–19[1] – острое респираторное заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV-2[2], относящимся к РНК-содержащим вирусам, способным поражать как людей, так и животных. Достаточно частым клиническим проявлением данной инфекции является двусторонняя пневмония, у 3–4% пациентов зарегистрировано развитие острого респираторного дистресс-синдрома (далее – ОРДС), у части больных развивается гиперкоагуляционный синдром с тромбозами и тромбоэмболиями, поражаются и другие органы и системы (центральная нервная система, миокард, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, эндокринная и иммунная системы), возможно развитие сепсиса и септического шока[3]. Специалистами, наблюдающими данный контингент, было отмечено, что у больных, получавших терапию вирусной пневмонии методами респираторной поддержки, когнитивные нарушения выражены сильнее, чем после искусственной вентиляции легких (далее – ИВЛ), проводимой по поводу пневмоний другой этиологии. Понимание причин подобных расстройств позволит разработать рекомендации по предотвращению их развития. Основным патогенетическим фактором в развитии когнитивных нарушений при COVID–19 является гипоксия головного мозга (гипоксическая энцефалопатия), которая развивается по нескольким причинам. В первую очередь, длительную гипоксию мозга вызывает само заболевание, а именно острая дыхательная недостаточность (далее – ОДН) при вирусной пневмонии. Острая гипоксия нередко проявляется психозами экзогенного типа с нарушениями сознания (оглушение, спутанность, делирий, аменция), которые наблюдаются и при COVID–19. В течение COVID–19 выделяют следующие клинические варианты (по нарастанию тяжести): 1. Острая респираторная вирусная инфекция (далее – ОРВИ) легкого течения. 2. Пневмония без дыхательной недостаточности (далее – ДН). 3. Пневмония с ОДН; ОРДС. 4. Сепсис; септический шок. 5. Тромбоз; тромбоэмболия. Варианты 3–5 относят к тяжелой и крайне тяжелой формам течения COVID–19, они наблюдаются у 15% и 5% больных, соответственно. При этих формах всегда выявляется симптом ДН. Признаком ДН является насыщение гемоглобина крови кислородом ниже 93% (SpO2<93%), и доля таких больных COVID–19, по одним данным, составляет 20–25%. По другим данным, у 30% пациентов с COVID–19 гипоксемия достигает SpO2<88%. Больные с крайне тяжелым течением COVID–19 (5% случаев) госпитализируются в отделения реанимации и интенсивной терапии (далее – ОРИТ), и 1% больных COVID–19 нуждается в применении терапии респираторной поддержки, включая ИВЛ[4]. После выздоровления у многих больных наблюдается хроническая ДН, часто скрытая, при которой субъективно не определяется одышка после восстановления подвижности грудной клетки[5],[6],[7]. Проведение ИВЛ в оптимальном режиме, при соблюдении всех правил, все-таки вызывает гипоксию мозга у большинства пациентов. Продолжительность ИВЛ при лечении COVID–19 в среднем превышает сроки респираторной поддержки при пневмониях и ОРДС другой этиологии (7–14 дней против 1–2 суток при бактериальной пневмонии). В клинических рекомендациях анестезиологи-реаниматологи настаивают на продлении у больных COVID–19 срока ИВЛ до 21 суток, даже при отчетливой положительной динамике[8]. Некоторые причины развития патологии когнитивных функций и других психических расстройств у больных с COVID–19 после ИВЛ входят в нозологический неспецифичный «синдром последствий интенсивной терапии» (далее – ПИТ–синдром). В ПИТ–синдром входит комплекс соматических, неврологических и социально-психологических последствий пребывания больных в условиях ОРИТ. Наиболее частые последствия – нарушения сна и когнитивная патология [1, с. 12–23]. После длительной ИВЛ при разных заболеваниях с пневмонией и ОДН, на момент выписки из стационара у 45% больных выявлялась когнитивная патология. В исследовании C. Sasannejad и соавт. (2019) стойкие отдаленные когнитивные расстройства после ИВЛ (лечение пневмонии с ОРДС) коррелируют с уровнем гипоксии, побочными эффектами лекарственной терапии и развитием делирия при проведении ИВЛ [2, с. 352]. Частота осложнений ИВЛ возрастает у больных с внелегочной этиологией нарушений сознания (инсульты, тяжелые травмы головного мозга). Риск повышает невозможность проведения неинвазивной респираторной терапии (вентиляции без трахеотомии) в бессознательном состоянии. У данных больных часто наблюдаются осложнения ИВЛ, связанные с интубацией: травмы, аспирации, инфекционно-воспалительные процессы, вентилятор-ассоциированная пневмония с высокой летальностью. Медикаментозная седация, необходимая при инвазивной ИВЛ, резко отрицательно влияет на когнитивные функции в ближайшем и отдаленном периоде. В литературе отмечено, что вероятность развития когнитивных расстройств через год после лечения пневмонии в ОРИТ с применением ИВЛ наиболее зависима от тяжести гипоксии (SрО2<92%; PaO2<65 мм.рт.ст.[9]). Другие предикторы формирования стойкой когнитивной патологии: низкие показатели индекса PaO2/FiO2[10] и гиперкапния (PaСO2>100 мм.рт.ст.). Длительность ИВЛ и нахождения в ОРИТ не влияли на риск развития когнитивных нарушений в течение 1 года [3, с. 1307–1315]. На уровни газов крови влияют настройки параметров терапии респираторной поддержки. В клинической практике цели применения ИВЛ у одного больного могут не совпадать. Задачи профилактики повреждения легких, оксигенации и выведения углекислого газа не всегда совместимы, или требуют прямо противоположных настроек ИВЛ. Улучшение оксигенации повышением содержания кислорода во вдыхаемом воздухе ведет к оксиген-травме легких. Снижение дыхательного объема для предотвращения баро- и волюмо-травмы легких уменьшает приток кислорода и затрудняет выведение СО2. Высокий уровень PEEP (конечно-экспираторного давления)[11] предотвращает ателекто-травму, но замедляет выведение СО2 и ведет к гиперкапнии. В большинстве клинических ситуаций допустимо поддержание при ИВЛ небольшого уровня гипоксемии и гиперкапнии (PaO2 – ниже 60 мм.рт.ст., SрО2 – на уровне 90%, PaСO2 – до 100 мм.рт.ст.). Работы R.О. Hopkins и других авторов (2005) [4, с. 340–347] показали, что поддержание при ИВЛ уровня РаO2 не выше 60 мм.рт.ст. ведет к развитию когнитивных расстройств у 76% больных c ОРДС на момент выписки из стационара, вне зависимости от сопутствующих заболеваний и других факторов. Обследование через 1 и 2 года показало, что когнитивная патология сохраняется у 47% пациентов. Выявлена корреляция длительности гипоксемии с тяжестью ухудшения функций внимания, памяти и интеллекта. Нахождение на ИВЛ больных с крайне тяжелым течением COVID–19 и высоким риском летального исхода повышает вероятность развития стойкой когнитивной патологии. Преморбид данных пациентов часто отягощен факторами, приводящими к тяжелому течению COVID–19 и, одновременно, прямо нарушающими гемодинамику и метаболизм ЦНС. Такой преморбидный фон включает пожилой возраст (старше 65 лет) и типичные хронические соматические заболевания: гипертоническую болезнь, сахарный диабет, хронические обструктивные заболевания легких, ишемическую болезнь сердца. В результате, для проведения ИВЛ «отбираются» самые тяжелые больные COVID–19. Суммирование преморбидных вредностей с тяжестью инфекционного процесса и другими факторами приводят к острой гипоксии мозга с развитием синдромов нарушенного сознания и 80–90% риском летального исхода. В случае выздоровления, с вероятностью, близкой к 100%, у данных больных сформируются стойкие неврологические и психопатологические расстройства органического генеза, включая нарушения когнитивных функций[12],[13]. Помимо основного патогенетического фактора – гипоксии – можно выделить ряд возможных дополнительных механизмов повреждения ЦНС, приводящих к развитию когнитивной патологии у больных COVID–19: - прямое нейротропное действие SARS-CoV-2 (на текущий момент в исследованиях достоверно не подтверждено); - разрушение гематоэнцефалического барьера (далее – ГЭБ) при «цитокиновом шторме»; - нарушения церебральной гемодинамики, опосредованные патогенезом осложнений COVID–19: а) васкулит церебральных сосудов (проникновение SARS-CoV-2 в эндотелий + повреждение стенки сосудов медиаторами воспаления при «цитокиновом шторме»); б) кардиогенная ишемия мозга (COVID–19 осложняют миокардиты, аритмии); в) кровоснабжение ЦНС при крайне тяжелом течении COVID–19 нарушает комплекс причин: коагулопатия (ДВС, тромбозы), септический шок с артериальной гипотензией. SARS-CoV-2 попадает в организм человека связываясь с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента II типа (далее – ACE2) на поверхности клеток и проникают внутрь клетки. «Входные ворота» для коронавирусной инфекции – АСЕ2-рецепторы эпителия верхних дыхательных путей, глотки и пищевода. Легкая достижимость ACE2-рецепторов в альвеоцитах II типа ведет к частому развитию вирусной пневмонии при COVID–19. Рецепторы ACE2 представлены в других отделах ЖКТ, на клетках сердца, почек, мочевого пузыря, скелетных мышц, эндотелия кровеносных сосудов и в ЦНС [5, с. 756–759]. Основная масса ACE2-рецепторов в ЦНС локализована на эндотелии кровеносных сосудов, проникновение SARS-CoV-2 в клетки эндотелия вызывает характерный гипериммунный ответ с развитием васкулитов мелких и крупных церебральных сосудов. Цереброваскулярная патология формирует клинические симптомы большинства неврологических осложнений COVID–19 (острых и отдаленных). Часто наблюдаются астеноподобные симптомы, головные боли, головокружения (30–60% больных). Реже наблюдается снижение уровня сознания: легкое оглушение, спутанность (15–25%). Синдромы помрачения и выключения сознания (делирий, аменция; сопор, кома) отражают общую тяжесть состояния и, помимо васкулитов, обычно имеют комплексные причины. При COVID–19 описаны единичные случаи острых нарушений мозгового кровообращения с необратимым очаговым повреждением головного мозга[14],[15],[16]. Плотность ACE2-рецепторов на нейронах и глиальных клетках значительно ниже эндотелиальной. Непосредственное наличие SARS-CoV-2 в тканях мозга, адгезия и проникновение внутрь нейронов и клеток глии строго доказаны только in vitro. В экспериментальных исследованиях выявлены два пути проникновения SARS-CoV-2 в ЦНС. Гематогенный путь обусловлен возникновением васкулитов при SARS-CoV-2-инфекции и повышением проницаемости ГЭБ, в результате чего вирус проходит в ЦНС из кровотока внутри иммунокомпетентных клеток. Ольфакторный путь реализуется ретроградным перемещением вируса от рецепторов по аксонам обонятельных нервов в ЦНС. По данным экспериментальных работ, SARS-CoV-2 способен к репликации внутри нейронов, без цитолиза. В клинических исследованиях воспроизведены только единичные экспериментальные результаты. Не подтверждена связь между наличием SARS-CoV-2 в ЦНС и регуляцией дыхания (развитием ДН). В эксперименте модель внесосудистого воспаления в ЦНС создавалась высокой вирусной нагрузкой, вызывающей массивный неспецифический иммунный ответ, повреждающий ГЭБ; накопление антигенов SARS-CoV-2 в ткани ЦНС приводило к воспалению паренхимы и оболочек мозга. В клинической практике наблюдались единичные случаи менингитов, менингоэнцефалитов при крайне тяжелом течении COVID–19 у больных с преморбидным угнетением иммунитета[17],[18],[19],[20],[21]. Анализ литературы показал, что неврологические и психопатологические симптомы у больных COVID–19 не зависят от непосредственной активности SARS-CoV-2 в ЦНС. К повреждению ГЭБ при COVID–19 приводит также цитокиновый шторм, повреждающий эндотелий сосудов не только легких, но и других органов, в частности головного мозга. Повышенная проницаемость сосудов способствует проникновению клеток воспаления из периферической крови в ткань мозга. Эти факторы активируют нейроны, эндотелиальные и глиальные клетки и приводят к возникновению острого и хронического нейровоспалительного ответа. Рост концентрации медиаторов воспаления в мозге способствует развитию нейродегенеративных и нейровоспалительных процессов, сопровождающихся нарушением когнитивных функций. Так, уровни маркеров воспаления (С-реактивного белка, прокальцитонина, интерлейкина-6) у пациентов без неврологических симптомов в остром периоде COVID–19 показывают корреляцию с микроструктурными повреждениями головного мозга через 3 месяца после выздоровления, включая уменьшение объема серого вещества, снижение кровотока в мозге и микроповреждения в белом веществе[22]. J.P. Rogers и соавт. в 2020 г. опубликовали результаты мета-анализа исследований, раскрывающих психические и неврологические расстройства при корона вирусных инфекциях, вызванных SARS-CoV, MERS-CoV[23] и SARS-CoV-2 [6, с. 617–627]. Изучались симптомы острых и отдаленных невролого-психиатрических расстройства. Авторы подчеркивают, что к моменту написания публикации, 94% источников литературы по COVID–19 не соответствовали научным требованиям для включения в мета-анализ. В итоге в анализ вошли 12 работ. Почти все симптомы острого этапа болезни были описаны в группах больных COVID–19, находящихся на стационарном лечении в ОРИТ. По данным практически всех источников, психопатологические и неврологические симптомы в клинической картине COVID-19 отличались тяжестью и охватывали большинство больных. Симптомы оглушения, глубокой спутанности, делирия, психомоторного возбуждения с дезориентировкой встречались у 65–70% больных COVID–19. В одной из работ отмечена прогностическая значимость состояний нарушенного сознания – в ОРИТ у 21% больных COVID–19 возникло помрачение сознание, после которого все они умерли. Среди описаний отдельных клинических случаев, авторы отобрали 2 достоверных сообщения о развитии гипоксической энцефалопатии и один случай развития энцефалита в рамках COVID–19. В одном исследовании наблюдались больные COVID–19 после выписки из ОРИТ. У 33% наблюдались отчетливые психоорганические симптомы: полная потеря концентрации внимания, амнезия с дезориентировкой, неспособность планирования и выполнения простых бытовых задач. В обсуждении результатов авторы обращают особое внимание на контингент больных с тяжелым течением COVID–19, находящихся на лечении в ОРИТ и получающих терапию респираторной поддержки. Наблюдаемые тяжелые невролого-психические расстройства (состояния глубокого помрачения и выключения сознания, недифференцированные психозы экзогенно-органической структуры с психомоторным возбуждением, спутанностью, растерянностью) нередко становятся предиктором летального исхода. Немногочисленные катамнестические данные также вызывают тревогу: после тяжелой формы COVID–19 каждый третий из выживших больных имеет стойкие тяжелые мнестико-интеллектуальные расстройства. Учитывая, что механизмы развития нейро-когнитивной патологии при COVID–19 в рамках патогенеза самой болезни достоверно не определены, авторы возвращаются к рекомендации изучения доступных факторов, обращая внимание на: больных COVID-19, находящихся на лечении в ОРИТ, оценки их сомато-неврологических и психопатологических симптомов в динамике, влияние применения ИВЛ, других методов респираторной поддержки и лекарственной терапии. L. Mao и соавт. (2020) в обзорном клиническом описании COVID–19 объединили группу симптомов под названием «неврологический симптомокомплекс» [7, с. 1–9]. Исследование выявило «неврологические симптомы» у 36,4% больных с COVID–19. С различной частотой встречались головокружение (16,8%), головная боль (13,1%), потеря обоняния (аносмия, 5,1%) и вкуса (гипогевзия, 5,6%), миалгии (10,7%). Легкое оглушение или спутанность сознания, судороги, атаксия, цереброваскулярная патология встречались редко и только при тяжелом течении COVID–19. В итоге авторы предложили рассматривать случаи COVID–19 с яркими проявлениями описанной симптоматики как отдельный клинический вариант течения болезни, с названием «синдром неврологической манифестации COVID–19». В дальнейшем многие авторы в исследованиях, содержащих собственные клинические наблюдения, и в обзорных работах, отмечали аналогичные неврологические симптомы у больных COVID–19 в 22,5–65,8% случаев. Наиболее часто встречались: нарушения обоняния и вкуса; миалгии, головные боли и головокружения [8, с. 515]. Представленная концепция требует критической оценки. Перечисленные симптомы не отличаются от симптомов любой типичной ОРВИ: головная боль, головокружение, миалгии, острый ринит с нарушениями обоняния и вкуса; при тяжелом течении возможно развитие оглушения, обострений цереброваскулярных заболеваний, судорог, атаксии. В клиническом исследовании J. Helms и соавт. (2020) наблюдались больные с тяжелым течением COVID–19 с ОРДС, находящиеся в ОРИТ на ИВЛ. Авторы изучали неврологические и психические расстройства во время лечения и после выписки, оценивали влияние применяемых лекарственных препаратов. При наличии клинических показаний проводилось лабораторное и инструментальное обследования: магнитно-резонансная томография, электроэнцефалография, люмбальная пункция с анализом ликвора. В исследование вошли 58 пациентов, средний возраст которых составил 63 года. 7 обследованных пациентов имели неврологическую патологию в анамнезе (транзиторные ишемические атаки, парциальная эпилепсия, легкие когнитивные нарушения). У 14% пациентов неврологические нарушения были отмечены до начала лечения, у 67% – после прекращения нейромышечной блокады. Все наблюдаемые пациенты получали суфентанил в течение в среднем 8 дней, 47% больных получали пропофол, 86% – мидазолам. После отмены миорелаксантов ажитация наблюдалась у 69% больных. Более чем у половины из них отмечалась спутанность сознания. У 33% больных (15 из 45 выписанных на момент написания статьи) при выписке наблюдался психоорганический синдром (в оригинале dysexecutive syndrome), включающий в себя нарушение внимания, ориентировки, неправильное выполнение команд. У 7 пациентов проводилось исследование ликвора, в том числе ПЦР к SARS-CoV-2. Во всех случаях вирус в ликворе не был обнаружен, что подтверждает независимость неврологической и психопатологической симптоматики от активности SARS-CoV-2 в ЦНС [9, с. 2268–2270]. Длительное применение средств для наркоза (пропофол), бензодиазепиновых анксиолитиков (мидазолам и др.) при лечении больных COVID–19, получающих респираторную поддержку, также может приводить к нарушению когнитивных функций. Известно, что средства для наркоза и бензодиазепины могут вызывать когнитивные нарушения после нескольких часов действия, особенно у пожилых больных [10, с. 437–445], а при лечении тяжелого течения COVID–19 применять данные лекарственные препараты необходимо в течение нескольких дней. Таким образом, на основе текущих данных литературы невозможно обоснованно доказать специфичность патологии когнитивных функций у больных COVID–19, получавших терапию респираторной поддержки. Клинические особенности когнитивных расстройств и выявленные патогенетические механизмы не обнаружили принципиальных отличий от путей развития и клинических проявлений когнитивной патологии при других респираторных вирусных инфекциях. Наиболее вероятно, что неврологические и психопатологические симптомы у больных с тяжелым течением COVID–19, находившихся на ИВЛ, развиваются под действием группы взаимоотягощающих факторов. Наблюдаемые у данного контингента особенности патологии когнитивной сферы (стойкая потеря концентрации внимания, отчётливое мнестико-интеллектуальное снижение), объясняет суммирование и взаимное усиление вредного влияния различных причин. В связи с недостаточным количеством информации по поводу когнитивных нарушений у больных, перенесших COVID–19, и несомненной актуальностью данной проблемы целесообразно: - организовать консультирование психиатрами и неврологами больных, выздоровевших от коронавирусной инфекции COVID–19, перенесенной в тяжелой форме, получавших терапию респираторной поддержки, в том числе ИВЛ; - организовать наблюдение психиатрами и неврологами таких больных в динамике с дальнейшим сбором и обобщенным анализом материала катамнестических наблюдений; - при выявлении симптомов патологии когнитивной сферы – провести подробное диагностическое обследование, включающее методы нейровизуализации, консультации терапевта и других врачей-специалистов при наличии признаков вторичного происхождения когнитивной патологии в рамках соматических заболеваний; - при выявлении значимого числа стойких мнестико-интеллектуальных расстройств, отсутствии признаков восстановления, либо отрицательной динамике когнитивных функций при отдаленном наблюдении – проведение отдельного целенаправленного научного исследования.

Об авторах