Full Text

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является орфанным заболеванием, приводящим к высокой смертности пациентов [8,9]. Ключевую роль в патофизиологическом процессе играет дисфункция эндотелия, обуславливающая ремоделирование мелких легочных артерий и артериол [1]. Клинически заболевание проявляется ограничением кровотока через легочные артериальные сосуды, которое приводит к увеличенному легочному сосудистому сопротивлению и, в итоге, к правожелудочковой сердечной 122 недостаточности [2,17]. Современные препараты, предназначенные для эффективной патогенетической терапии заболевания, взаимодействуют с рецепторами эндотелина, что позволяет добиться высокой клинической эффективности и снизить количество и выраженность нежелательных реакций [7,13,14] Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества по диагностике и лечению легочной гипертензии выделяют следующие цели лечения ЛАГ[10]: 1) ФК по классификации ВОЗ I или II; 2) нормальные или почти нормальные размер и функция ПЖ; 3) гемодинамические параметры, демонстрирующие нормализацию функции ПЖ (RAP < 8 мм рт. ст. и СИ >2,5 - 3,0 л/мин/м2); 4) Т6МХ > 380 - 440 м; 5) кардиопульмональные тесты с физической нагрузкой, включая пиковое потребление кислорода > 15 мл/мин/кг и EqCO2 < 45 л/мин/л/мин; 6) нормальные уровни BNP (McLaughlin et al 2013a). К ЛАГ-специфичной терапии относят следующие классы лекарственных препаратов, зарегистрированы в РФ[3,5]: - антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) (бозентан, амбризентан); - ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (силденафил); - простаноиды (илопрост). Также при лечении ЛАГ применяют другие препараты: антикоагулянты, дезагреганты, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, статины, сердечные гликозиды и другие препараты. Согласно результатам систематических обзоров и метаанализов ЛАГ - специфические препараты 123 преимущественно обеспечивают стабилизацию состояния пациента по ФК (функциональному классу), повышают резистентность к физическим нагрузкам (показатели Т6МХ (тест 6-ти минутной ходьбы)), улучшают показатели гемодинамики и обеспечивают отсрочку ухудшения состояния[12]. В ноябре 2015 года был зарегистрирован препарат мацитентан (Опсамит) (10 мг). Мацитентан - новый неселективный АРЭ, предназначенный для пациентов старше 18 лет. Препарат имеет ряд значимых преимуществ в отношении клинической эффективности и безопасности; характеризуется оптимальными физико-химическими свойствами, лучшим сродством и продолжительностью связывания с ЕТ рецепторами, что улучшает длительность блокировки рецептора и позволяет пациенту принимать препарат 1 раз в сутки и повышает комплаентность пациента к лечению[6,19,26]. Мацитентан является первым препаратом, клиническая эффективность которого оценивалась по комбинированным конечным точкам заболеваемость и смертность, которые включали смерть, предсердную септостомию, трансплантацию легких, подкожное или внутривенное введение простаноидов, или ухудшение ЛАГ другого типа в многоцентровом, двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании SERAPHIN (Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to improve Clinical Outcomes). Длительность исследования составила 115 недель. [15,19,24]. Это исследование показало, что мацитентан, статистически значимо, снижает риск событий заболеваемости-смертности на 45% (у нелеченых пациентов на 55%, у пациентов, получавших исходную специфическую ЛАГ терапию - на 38%), обладает хорошей переносимостью (включая изменения ферментов печени) и благоприятными межлекарственными взаимодействиями [23,24]. 124 Также использование изучаемого препарата мацитентан позволяет сократить частоту таких нежелательных явлений, связанных с применением АРЭ, как - повышение ферментов печени (АЛТ, АСТ) - периферические отеки, обусловленные применением препаратов АРЭ [11,16,18]. Описанные выше свойства нового препарата обуславливают необходимость комплексной оценки клиникоэкономической эффективности препарата мацитентан в современных российских условиях. Цель исследования: изучение экономической доступности препарата мацитентан для российских пациентов с ЛАГ в пятилетней перспективе в РФ. Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи: 1) Анализ доступных российских и зарубежных литературных источников, включая результаты исследования, характеризующиеся высокой степенью доказательности (метаанализы и систематические обзоры) по изучаемой проблеме. 2) Разработка методов исследования. 3) Адаптация к условиям РФ клинико-экономической модели, предоставленной компанией-заказчиком. 4) Клинико-экономический анализ эффективности применения препарата Мацитентан (Опсамит) у пациентов старше 18 лет с ЛАГ. Материалы и методы. Для проведения настоящего исследования были использованы следующие методы: -информационно-аналитический метод; -метод экспертного интервью; -математический метод; -методы оценки технологий здравоохранения, в том числе моделирование; 125 -метод логического обобщения. В рамках исследования была адаптирована модель "Macitenten (Opsumit) Budget Impact Model for Pulmonary Hypertension (PAH)”, разработанной компанией Actelion. Суть метода оценки технологий здравоохранения с применением метода «влияние на бюджет» заключается в оценке финансовых последствий применения и распространения новых медицинских технологий в условиях ограниченности ресурсов системы здравоохранения. С позиции анализа «влияние на бюджет», технология, суммарный экономический эффект которой выше, считается предпочтительной. [4]. Модель влияния на бюджет (BIM) "Macitenten (Opsumit) Budget Impact Model for Pulmonary Hypertension (PAH)” оценивает экономическое влияние включения препарата мацитентан в арсенал методов лечения взрослых пациентов с диагнозом ЛАГ, которые имеют к нему показания. Дополнительное повышение затрат (или их снижение) государственного финансирования прогнозируется на основе сравнения сценария, в котором мацитентан не доступен, со сценарием, в котором он доступен и возмещается. В модель включены расходы на другие виды ЛАГ специфической терапии, используемых как в моно-, так и комбинированных схемах. Критерии включения в модель: пациенты от 18 лет с диагнозом «Легочная артериальная гипертензия», функциональный класс (ФК) II-III, получавшие ЛАГ-специфическую терапию. Временной горизонт: 5 лет. Для адаптации модели были использованы данные, полученные в рамках экспертного опроса, проведенного в 8-ми регионах РФ (Самарская, Ульяновская, Саратовская, Московская, Челябинская область, Красноярский и Хабаровский край, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра). По результатам опроса были получены сведения об основных 126 эпидемиологических показателях, схемах терапии пациентов с ЛАГ, частоте нежелательных явлений (НЯ) терапии. Результаты опроса экспертов были использованы для адаптации модели “Macitenten (Opsumit) Budget Impact Model for Pulmonary Hypertension (PAH)”, представленной в Национальном НИИ Общественного здоровья им. Н.А. Семашко. Информация о прямых медицинских затратах: В модели учтены следующие категории прямых медицинских затрат, необходимые для адаптации модели к условиям РФ: - затраты на ЛАГ-специфические лекарственные препараты (табл. 2), - лекарственные препараты для терапии нежелательных явлений, обусловленных применением ЛАГ-специфических препаратов (диуретики при периферических отеках), - медицинские услуги (затраты на амбулаторный прием пациента с ЛАГ терапевтом и кардиологом, контроль уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), а также затраты, связанные с госпитализацией пациента). Затраты на препараты силденафил, бозентан и илопрост были рассчитаны на основании средних значений цен в базах IMS за 2015 г [27]. Необходимо отметить, что в модели были учтены только затраты на оригинальный силденафил. На момент проведения исследования препарат мацитентан проходил процедуру регистрации в РФ, в связи с чем информация о его стоимости была предоставлена компанией-производителем. В табл. 1 приведены сведения о применяемых препаратах, с указанием суточной дозы и стоимости терапии в течение месяца с учетом постоянного приема ЛАГ-специфического препарата. 127 Таблица 1 Затраты на препараты из группы ЛАГ-специфической терапии Торговое наименование МНН Суточная доза Затраты на терапию в течение 1 месяца, руб.* АРЭ Опсамит мацитентан 10 мг, 1 р.д. 171 000 Траклир бозентан 62.5 мг 2 р.д. (4 нед.)/ 125 мг 2 р.д.(постоянно) 164 893 Волибрис амбризентан 5-10 мг 1 р.д. 115 068 иФДЭ-5 Ревацио силденафил 20 мг 3 р.д. 37 000 Простаноиды Вентавис илопрост Раствор 2.5-5 мкг 6-9 р.д. 450 000 Таблица 2 Затраты на мед ицинские услуги в течение 1 госпитализации Показатель Затраты за 1 услугу, руб. Частота представления, единица измерения Суммарные затраты, руб. Госпитализация (1 сут.) 1108 14-19 дней 15 511 - 21 052 Первичная консультация кардиолога 146 1 раз 146 Повторное наблюдение кардиологом 110 13-18 раз 1430 - 1980 Всего 17087 - 23 178 128 Прямые медицинские затраты на медицинские услуги, в том числе и на госпитализацию пациентов были рассчитаны на основании тарифов ОМС [20-22] (табл. 2 и 3). В качестве ограничения глобальной модели "Macitenten (Opsumit) Budget Impact Model for Pulmonary Hypertension (PAH)” можно отметить, что она не учитывает затрат, связанных с необходимостью применения контрацептивов и контролем случаев беременности, а также контролем уровня гемоглобина для своевременного выявления анемии, которая также является НЯ при терапии АРЭ. Таблица 3 Затраты на мониторинг показателей функции печени Лабораторный тест Затраты, руб. Определение уровня трансаминаз 77,38 Щелочная фосфатаза 38,69 С-реактивный белок 79,6 Общий белок 78,84 Общий билирубин 29,2 Протромбиновый тест 79,6 Итого 383, 3 Результаты и обсуждение В рамках экспертного интервью за 2015 г. были получены сведения о численности, выявляемости и смертности пациентов в изучаемых регионах. Для расчета показателей на уровне страны был применен метод экстраполяции. Полученные результаты в рамках 5-ти летнего временного горизонта указаны в табл. 4. 129 Таблица 4 Проспективный расчет числа пациентов с ЛАГ в РФ Год Исходное число пациентов, абс. Вновь выявленные пациенты, абс.* Число пациентов, умерших в течение года, абс.** Общее число пациентов на конец года, абс. 2015 (1 год) 1716 237 81 1872 2016(2 год) 1872 237 88 2021 2017(3 год) 2021 237 95 2163 2018(4 год) 2163 237 102 2298 2019(5 год) 2298 237 108 2427 Численность населения РФ в 2015 году - 146,3 млн человек (Росстат) [28] ^Допущением модели является предположение, что число вновь выявленных пациентов является неизменным из года в год. **Соотношение числа умерших пациентов к общему числу больных также является постоянной величиной. По причине роста числа пациентов в 5-ти летней перспективе отмечается и увеличение числа умерших больных. Данные о распределении пациентов в зависимости от применяемой схемы терапии, полученные на основании опроса экспертов, приведены в табл. 5. Как следует из таблицы 6, наибольшее число пациентов (65,9%) получает один из препаратов, и трети (34,1%) больных назначена комбинация из двух препаратов. Далее детально была рассмотрена информация о распределении пациентов по группам в зависимости от получаемого препарата в группе монотерапии и при 130 применении двухкомпонентной комбинированной терапии (табл.6 и 7). Таблица 5 Схемы терапии пациентов с ЛАГ по результатам экспертного опроса* Тип терапии Доля пациентов, % Монотерапия 65,9 Комбинация 2-х препаратов: АРЭ+и ФДЭ-5 28,4 Комбинация 2-х препаратов: АРЭ или иФДЭ-5 и Простаноиды 5,7 Всего 100 *опрос проводился в 2015 года в 8-ми регионах РФ (Самарская, Ульяновская, Саратовская, Московская, Челябинская область, Красноярский и Хабаровский край, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра). Таблица 6 Распределение пациентов в группе монотерапии в зависимости от получаемого препарата по результатам экспертного опроса МНН Доля пациентов, % силденафил 50 амбризентан 2 бозентан 47,5 илопрост 0,5 Всего 100 В случае комбинации АРЭ+иФДЭ-5 в 100% пациенты получали бозентан и силденафил. При комбинации «АРЭ или иФДЭ-5 и Простаноидов» в 60% случаев илопрост комбинировался с бозентаном, в 40% - с силденафилом. 131 Таблица 7 Распределение пациентов в группе комбинированной терапии (комбинация из 2-х ЛАГ-специфических препаратов по результатам экспертного опроса Комбинации из 2-х препаратов Доля пациентов, % АРЭ + иФДЭ-5 бозентан+ силденафил 100 Комбинации с простаноидами бозентан+илопрост 60 силденафил+илопрост 40 Необходимо отметить, что согласно результатам экспертного опроса, никто из больных не получал комбинацию из 3-х лекарственных средств. Частота событий, обусловленных ЛАГ, учитываемых в модели. События, связанные с ЛАГ, были учтены для оценки нелекарственных прямых медицинских затрат, т.е. затрат на медицинские услуги. Как было указано в разделе «Материалы и методы», в данной модели учитывали следующие события: частота госпитализаций, обусловленных основным заболеванием» за 1 год на одного пациента и доля пациентов, у которых отмечались побочные эффекты терапии в течение первого года при назначении препаратов из класса АРЭ. Частота госпитализаций для одного пациента за 1 год По данным литературных источников [29] применение мацитентана позволяет снизить частоту госпитализаций, обусловленных ЛАГ (табл.8). 132 Таблица 8 Показатель Результат для дозы мацитентана 10 мг Снижение риска госпитализаций в целом 32,3% Сокращение числа госпитализаций, связанных с ЛАГ 49,8 % Сокращение продолжительности госпитализации, обусловленной ЛАГ 52,3 % В рамках проведенного опроса была установлена частота госпитализаций, обусловленных основным заболеванием. Полученные данные приведены в табл. 9 и 10. Таблица 9 Частота госпитализаций, связанная с ЛАГ в течение года по данным опроса экспертов Частота госпитализаций за 1 год Доля пациентов,% Комментарии 0 39 Частота госпитализаций зависит от порядков оказания медицинской помощи пациентом с ЛАГ в конкретном регионе 1-2 54 3 и более 7 Всего 100 Частота побочных эффектов В модели учитывались только побочные явления, обусловленные применением АРЭ: повышение уровня трансаминаз (признаки гепатотоксичности) и периферические отеки. Для бозентана и илопроста данные получены из отчета USPI. Для мацитентана сведения о случаях гепатотоксичности также получены из USPI в то время как сведения о доли пациентов с периферическими отеками были получены из 133 результатов РКИ SERAPHIN [26]. Полученные данные приведены в табл. 1 1. Таблица 1 0 Частота госпитализаций, связанных с ЛАГ, в течение года в регионах, включенных в исследование Регион Не госпитализировались, % 1-2 р. в год (%) 3 и более раз в год (%) Самарская обл. 60 40 0 Ульяновская область 81 19 0 Хабаровский край 8 87 5 Челябинская обл. 81 16 3 Красноярский край 75 25 0 Саратовская область 46 54 0 Московская область 0 85 15 ХМАО и Югра 54 46 0 Таблица 1 1 Доля пациентов, у которых отмечались побочные эффекты те эапии АРЭ (по данным литературных источников) Препарат Доля пациентов, % С повышением трансаминаз (АлТ и АсТ) в 3 р.выше по сравнению с верхней границей нормы С периферическими отеками мацитентан 0,0 0,1 бозентан 9,0 2,0 илопрост 0,0 6,0 При учете побочных реакции в модели были сделаны допущения (см. раздел допущения модели), которые, по мнению авторов данной работы, могли снизить значимость полученных результатов. 134 Маршрут пациента, характерный для большинства Рис.1 Маршрут пациента от появления первых симптомов до окончательного определения диагноза и получения лекарственного препарата. Как показано на рисунке 1, пациент госпитализируется в ФЦ, где ему проводят дифференциальную диагностику, ставят окончательный диагноз с применением инвазивных методов диагностики и подбирают необходимую терапию. При этом в ряде случаев пациент может ежегодно направляться в ФЦ для проведения контрольных инструментальных и лабораторных методов исследования, корректировки терапии. Пациент направляется в ФЦ по квотам. Особенности маршрута обуславливают повышение стоимости ведения пациентов как за счет повышения медицинских, так и немедицинских затрат, последние, в свою очередь связаны с расходами пациентов на логистику: проезд в ФЦ, оплату сопровождающего лица, т.д. Помимо этого, существующий маршрут может влиять на удлинение продолжительности ожидания помощи пациентом, что серьезно ухудшает его текущее состояние и прогноз. В настоящее время экспертной группой под руководством директора института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, чл.-корр. РАН проф. Чазовой И.Е. 135 разрабатывается руководство по оптимизации маршрута пациента, позволяющее обеспечить более целесообразное распределение средств государственного бюджета и нагрузку на трудовые ресурсы ФЦ, а также обеспечить своевременность оказания медицинской помощи пациентам с ЛАГ на уровне региона. Таблица 12 Динамика прямых медицинских затрат в течение 5 лет Показатель, руб. 2015 г. 2016 г. 2017 г. 2018 г. 2019 г. Рост доли пациентов, получавших мацитентан,% 2 5 10 25 27 Снижение прямых мед.затрат на лекарственные препараты, руб. -747 256 430 -968 053 645 -1 241 602 773 -1 233 648 040 -1 425 900 626 Снижение затрат на мониторинг показателей печени, руб. -2 676 920 -3 501 912 -4 873 701 -5 558 040 -6 337 937 Снижение затрат на терапию побочных эффектов терапии, руб. -42 806 -54 469 -74 954 -88 772 -94 919 Результаты анализа «влияние на бюджет» Благодаря применению мацитентана удается обеспечить стойкое снижение прямых медицинских затрат (табл.12). При росте доли пациентов, получавших мацитентан с 2 до 27% происходит снижение прямых медицинских затрат за счет следующих показателей: 1) Снижения затрат на ЛАГ-специфичные лекарственные препараты 2) Снижения затрат, связанных с мониторингом побочных эффектов, обусловленных применением ЛАГ-специфичных препаратов; 136 3) Терапию побочных эффектов (нарушений функции печени и периферических отеков) Сводная информация, содержащая результаты анализа «влияние на бюджет» в 5-ти летней перспективе представлена в табл.12. Выводы: 1. Мацитентан обладает более высокими показателями эффективности по сравнению с типичной практикой лечения взрослых пациентов с ЛАГ. Критерием эффективности считалось снижение частоты госпитализаций, связанных с основным заболевание. 2. Применение мацитентана приводит к снижению прямых медицинских затрат за счет показателей безопасности . Критериями безопасности считалась частота случаев повышения уровня ферментов печени (АСТ, АЛТ) и частота периферических отеков, связанных с применением препаратов из группы антагонисты рецепторов эндотелина. 3. В условиях клинической практики, при прогнозируемом в течение 5 лет росте числа пациентов, получающих мацитентан с 2 до 27%, общие затраты на лечение пациентов с ЛАГ снижаются в среднем на 1,2 миллиарда рублей на популяцию пациентов в год или около 500 тысяч рублей на одного пациента в год. Заключение: Адаптация модели влияния на бюджет к условиям Российской Федерации и моделирование клиникоэкономических эффектов использования мацитентана на российском рынке показывает, что применение этого препарата в условиях бюджетного финансирования ЛАГ не только дает возможность предоставить пациентам высокоэффективную терапию столь сложного терапевтического заболевания, но и 137 позволяет снизить частоту отдаленных последствий (смерть, предсердная септостомия, трансплантация легких, подкожное или внутривенное введение простаноидов, или ухудшение ЛАГ другого типа) заболевания, послужить эффективной альтернативой применяемым в настоящее время схемам лечения. Положительные эффекты применения мацитентана обусловлены: снижением частоты госпитализаций на 50%; частоты мониторинга функций печени и связанных с ними затрат; лучшим профилем безопасности и снижением общего бюджета для терапии пациентов с ЛАГ.

About the authors

D. O Meshkov

National Research Institute for Public Health

R. U Kabriev

National Research Institute for Public Health

L. Y Bezmelnitsyna

National Research Institute for Public Health

O. Y Loskutova

First Moscow State Medical University

T. A Berseneva

National Research Institute for Public Health

S. N Cherkasov

National Research Institute for Public Health

References

Statistics